【论著】患者数据实时质量控制在实验室内血细胞分析仪比对中的应用
文章来源：中华检验医学杂志, 2023,46(3) : 310-318
作者：黄珊珊 李贵霞 黄慧 王会茹 王盛华 白晓萌 周珊珊
摘要
目的
探讨基于患者数据的实时质量控制（PBRTQC）方法在实验室内不同血细胞分析仪间比对中的应用价值。
方法
收集2020年4月1日至2021年3月31日河北省儿童医院检验科5台不同品牌和不同型号血细胞分析仪中患者白细胞计数及每日新鲜静脉血比对结果，首先应用PBRTQC专业智能软件系统进行参数设置、程序建立及性能验证，选择白细胞计数低浓度（2.5~4.5）×109/L、中浓度（6.0~8.0）×109/L、高浓度（12.0~14.0）×109/L为3个比对浓度范围，分别利用指数加权移动平均法（EWMA）和中位数法对白细胞计数进行计算和比较分析，并将EWMA和每日新鲜血比对法所得设备间偏差进行比较分析。以WS/T 406-2012《临床血液学检验常规项目分析质量要求》中白细胞可比性验证要求允许偏差±7.50%作为白细胞计数仪器间比对相对偏差标准。
结果
（1）在统计周期共纳入38 313个样本结果，基于本室白细胞计数患者数据建立的EWMA质控法，出现预警结果70个，预警率为0.183‰，误差检出概率为100%，假失控概率为0，EWMA质控效能符合质量目标。（2）以高浓度为例，5台血细胞分析仪结果可比性监测中，每周比对及每月比对时EWMA与中位数法结果符合率为100%（46/46），每日比对中，EWMA可以保持比较稳定的监测效能。（3）在所选自然月中，EWMA法与新鲜血比对法一致率为95.24%（20/21）。
结论
PBRTQC法可作为室内质控的补充，对实验室内不同品牌和不同型号血细胞分析仪设备间检测结果的一致性进行连续有效的监测，以降低质量风险和实验室运行成本，提高实验室的管理效率。
临床实验室血常规项目检测需求量大，日常工作常需同时使用多台不同品牌和型号血细胞分析仪。ISO15189标准规定实验室用2套及以上检测系统检测同一项目时，应建立临床适宜区间内患者样品结果可比性方案以保证检测结果一致性［1］。实验室多采用定期进行新鲜静脉血样本仪器间比对，该方案不能在日常工作中连续监控仪器间结果一致性，因而可能增加质量风险。国内实验室有报道每天利用多台仪器检测同一静脉血样本的方法进行仪器间比对以保证结果一致性［2］，操作简便、无基质效应，然而这无形中增加了实验室的运行成本。
基于患者数据的实时质量控制（patient based real time quality control，PBRTQC）是利用患者检测结果实时、连续监测检验过程分析性能稳定性的质控方法，相较于室内质控品，具有成本低、无基质效应、可连续实时进行监测以及对分析前误差敏感等特点［3］。PBRTQC包括多种运算程序，如浮动均值法、正态均值法、中位数法和指数加权移动平均法（exponentially weighted moving average，EWMA）等［3］，Goossens等［4］建立了使用患者数据中位数评估和监测临床检验指标可比性和稳定性的方法，实验室也可利用该方式作为自身校准状态长期稳定性监测的工具，然而中位数法对样本量要求较高，检测数据量少时对数据效能影响较大。同样是基于患者数据的质控方法，EWMA在历史数据基础上引入可调节偏移灵敏性的加权系数用于监测检验流程中的微小偏移，受样本量影响较小，本研究尝试采用该算法进行基于患者数据的仪器间比对实时监控方案的建立。
本研究拟基于符合国际临床化学和实验室医学联盟（International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）建议［5］的满足PBRTQC技术要求与功能特征的专业智能化软件平台，采用患者大数据分析中的EWMA算法进行实验室内5台血细胞分析仪间WBC结果一致性比对，并与中位数法及每日新鲜静脉血比对法进行比较，评价PBRTQC EWMA法在实验室内血细胞分析仪间比对的应用价值，旨在建立一种更方便、经济、高效的仪器间结果一致性连续监控的方案。
材料与方法
一、材料 1.数据资料：收集2020年4月1日至2021年3月31日河北省儿童医院门诊及住院患者血常规检测中的WBC结果共计113 532个，患者数据严格去标识，不涉及患者个人信息的使用；收集所选12个月中工作日每日1支新鲜血样本比对数据共248组。 2.仪器与试剂：河北省儿童医院医学检验科现役5台血细胞分析仪，分别为：参考仪器Sysmex XN1000 1台（日本希森美康株式会社，记为A1），参考仪器运行稳定且室间质评成绩优秀；比对仪器4台，其中迈瑞BC5310 1台（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，记为A2），Sysmex XN350 1台（日本希森美康株式会社，记为A3），Sysmex xs500i 2台（日本希森美康株式会社，记为A4、A5），比对仪器均运行稳定且与参考仪器室内定期比对合格；所有试剂、校准品、质控品均原装配套使用。 3.常规质量控制：严格按ISO15189质量管理体系标准进行，所有血液分析仪均由科室被授权人员进行仪器的试剂更换、维护保养及校准验证等，按时参加能力验证、室间比对与室内比对。每日进行3个水平室内质控，在控后，采用新鲜血液进行5台分析仪间结果一致性比对及常规样本检测。 4.PBRTQC专业智能软件系统：患者数据实时质量控制智能监控平台（artificial intelligence moving average intelligent monitoring platform，AI-MA）（上海森栩医学科技有限公司）。基于AI-MA进行PBRTQC质量控制程序的患者数据正态分布检验、程序建立、性能验证、最优方法选择、仪器间比对与统计分析。
二、方法 （一）PBRTQC程序建立、性能验证与选择 基于AI-MA进行参数设置，选择质量目标、质控规则、离群值剔除标准、截断值范围、加权系数、控制限等，并验证所选时间范围内EWMA法的质控效能，通过筛选参数评价准确性及灵敏性等质控效能评价指标，选择WBC最优PBRTQC方法，进行各台仪器分析性能变化的实时监控与仪器间比对。EWMA算法计算模型： 其中，
为第t+1点的估计值，
为第t点的估计值，
为第t点的实际测量值，λ为加权系数，0<λ≤1。
（二）比对方案 1.比对浓度及时间区间选择：依据中华人民共和国卫生行业标准WS/T 406-2012《临床血液学检验常规项目分析质量要求》［6］中可比性验证的样本选择浓度要求及实验室内患者WBC的数据分布，利用AI-MA进行患者数据分布特征的分析，选择数据分布较为集中且基本满足临床需求的3个浓度范围，低浓度（2.5~4.5）×109/L、中浓度（6.0~8.0）×109/L、高浓度（12.0~14.0）×109/L作为比对所用的浓度截断区间；依据分层抽样原理，选择1年内12个自然月中每月第1个周一、相应每周、每月作为比对所用时间区间。 2.比对方案实施：将患者样本数据及新鲜血比对样本数据导入AI-MA“实验室内仪器比对”模块。计算各仪器WBC的EWMA累积均值、中位数及两种运算方式所得各仪器相较于参考仪器的相对偏差，以此进行EWMA法及中位数法不同浓度范围及不同时间间隔两个维度上仪器间比对分析，研究EWMA法与中位数法间的可比性；在平台中将EWMA数据与新鲜血比对数据进行实时比较分析，研究EWMA法与新鲜血比对方法之间的可比性。 3.统计方法：仪器间比对相对偏差=（比对仪器实验结果-参比仪器结果）/参比仪器结果×100%。
（三）判断标准 1.PBRTQC质控效能评价：EWMA方法Z分数质控图中报警数据与质量事件相符合，患者数据结果分布相对稳定呈正态分布［5］，性能满足误差检出概率>90%和假报警率<5%为最优PBRTQC程序。 2.仪器间比对可接受标准：质量目标参照中华人民共和国卫生行业标准WS/T 406-2012临床血液学检验常规项目分析质量要求，血细胞分析仪进行可比性验证的样本浓度≥2.0×109/L时，允许相对偏差为±7.50%［6］。 3.方法间比较的一致性评价：2种方法所得仪器间偏差分别与行标要求的允许范围比较，若均能通过且趋势基本一致，则认为2种方法在判断仪器间结果一致性上具有同等的效能。
结果
一、最佳EWMA程序的质控效能评价 以参考仪器A1为例，经AI-MA筛选验证，选择儿科实验室WBC参考区间（5.5~11.0）×109/L为质量控制浓度，λ=0.03为加权系数。2019年10月1日—2020年9月30日质控验证中共出现2次预警（图1）；其中2019年11月19日9时9分开始白细胞检测结果出现正确度性能的正偏移，质控图出现黄色警告，11月21日纠正（图2）；查维护保养记录示11月21日进行了穿刺针更换，确定为穿刺针磨损导致的性能变化；2020年3月15日10时36分WBC检测结果出现正确度性能的负偏移，质控图出现黄色警告，3月17日9时18分纠正，查技术记录显示3月17日该仪器进行了废液室冲洗维护，推测为排废管路轻微堵塞。统计周期共纳入38 313个样本结果，提示出现潜在质量风险的样本数70个，预警率为0.183‰，误差检出概率为100%，假失控概率为0，结果显示EWMA质控参数设置合理，质控效能良好。 图1 XN1000总体患者数据Z分数质控图12个自然月数据集（EWMA法与3个水平质控品，2019年10月1日—2020年9月30日） 图2 XN1000总体患者数据Z分数质控图出现正偏移结果（EWMA法与3个水平质控品，2019年11月17—25日）
二、基于患者数据的EWMA与中位数法在浓度及时间维度上的仪器间比对分析 以高浓度为例，5台分析仪共收集EWMA与中位数法比对数据138组（46/46/46，日/周/月），每日比对时，2种方法一致率为95.65%（44/46）；每周与每月比对时，2种方法一致率均为100%（46/46）。 在截断范围为每日时，EWMA显示各仪器间比对相对偏差均在允许范围内，但中位数法显示在2020年8月3日仪器A5与参考仪器偏差超过允许范围，2020年12月7日，A2偏差超出允许范围，且中位数法相较于EWMA呈现较大的变异（表1，图3），经查超出范围的设备当日检测样本量均为4例；截断时间范围为周和月时，EWMA与中位数方法所得设备间偏差在结果均在允许范围内，且趋势基本一致（表2、3，图4、5）。 图3 基于患者数据的EWMA与中位数法血细胞分析仪器间每日比对偏差折线图 图4 基于患者数据的EWMA与中位数法血细胞分析仪器间每周比对偏差折线图 图5 基于患者数据的EWMA与中位数法血细胞分析仪器间每月比对偏差折线图
三、EWMA与每日新鲜血比对法仪器间比对结果比较 以A2为例，选取2020年7月患者数据及新鲜血比对数据共21组，采用EWMA法与每日新鲜血比对方法同参考仪器进行每日比对，相对偏差与允许偏差（≤±7.50%）比较。结果显示，EWMA法显示当月该仪器与参考仪器的WBC相对偏差均在允许范围内，然而新鲜血比对结果显示在2020年7月6日，该仪器与参考仪器之间偏差为7.53%，超过了允许范围（表4），比对一致率为95.24%（20/21）。
讨论
目前，临床实验室通常通过每日进行室内质量控制、按时参加室间质评及定期进行新鲜静脉血样本比对方案来保证实验室内不同血细胞分析设备间结果一致性。室内质控受限于不同品牌及型号配套质控品的区别，只能保证监控仪器自身运行的稳定性，不能直观监测仪器间结果的一致性；而室间质评由于价格较昂贵，多数实验室只会选择代表性仪器参与质评检测，不能同时监测所有仪器的结果可比性；定期进行新鲜静脉血比对的方案则不能在日常工作中连续监控仪器间结果一致性，因而会增加临床检验质量风险。因此，建立一种更高效、经济、便捷的实验室内仪器间连续比对的方案十分必要。
本研究以WBC为例，基于PBRTQC方法中的EWMA算法建立了实验室内血细胞分析仪仪器间连续比对的方案。患者大数据验证结果显示，参考仪器中WBC项目EWMA法与室内质控结果均显示运行稳定在控，但EWMA法检出了加样针磨损、管路轻微堵塞造成的系统偏移，可以实现对检验过程稳定性的实时连续监控。本研究在建立EWMA算法时选择了2种方法进行最优参数配置、筛选和验证，采用IFCC推荐方法之一的人工引入误差模型，在AI-MI进行人工误差引入模型验证，然后在此基础上将所得报警或失控结果，与真实世界质量事件误差结果进行对比验证。真实世界的误差来源往往更加错综复杂，因而该验证方法最大程度避免了误差漏检或误检，可以更好地保证所建质控模型的质控效能。从现代检验实验室建设角度来讲，室内质控应更加着眼于患者风险，而非只关注单纯的统计学分析［7, 8］，而本结果提示PBRTQC方法可基于患者数据发现质量风险，不仅是室内质控的有益补充，更是符合实验室全面质量管理要求的现代化质控工具。
我国卫生行业标准WS/T 641-2018《临床检验定量测定室内质量控制》中指出可以采用患者数据中位数进行实验质量、可比性、稳定性以及变异来源的监测［9］。夏骏等［10］报道了患者数据均值和百分法进行室内质量控制的方案，Goossens等［4］建立了使用患者数据中位数评估和监测实验室间临床检验指标可比性和稳定性的方法。但目前尚未见采用EWMA方法监测实验室内仪器检测结果一致性与可比性的研究报道。
本研究基于患者大数据，采用EWMA方法与中位数法分别计算仪器间比对的偏差，结果显示，在截断时间范围为周和月时，EWMA法与中位数方法所得仪器间相对偏差结果均在允许范围内，且趋势基本一致，显示仪器间结果一致性良好；在截断时间缩短为每日时，中位数法显示出较大的变异，出现了部分比对仪器与参考仪器比对超过允许偏差的情况，这可能是因为在样本量较小的情况下，中位数法受患者个体间差异影响较大，数据效能减小，因而在监测仪器间结果一致性过程中易出现更多的假报警，这与Goossens等［4］的研究报道一致。EWMA方法在建立时引入了历史结果数据的影响，可以更加完整地监测流程的变化趋势，且加权系数的引入使得其对微小改变的检出更加灵敏［11］。本研究选用了不同时间维度不同浓度的患者数据进行比对，结果提示EWMA方法与中位数法相比，在仪器间可比性监测中具有同等的效能且趋势基本一致，而EWMA法在数据量较少的情况下仍然可以保持比较稳定的监测效能。
EWMA方法可以连续监测实验室检测系统稳定性，为验证其对检验结果一致性的日间连续监测能力，本文选择了连续1个月数据将其与每日新鲜血样本比对结果进行了比较分析，结果显示采用新鲜血比对方案进行仪器间比对时出现仪器间偏差超过允许范围的情况，2种方法的结果一致率超过95%。本实验室自2016年起，每日质控在控后使用多台仪器检测同一管新鲜静脉血样本，计算仪器间偏差，作为室内质控的补充来辅助监测每日仪器间结果的一致性，应用效果良好。国内很多实验室都采用这种方式进行血细胞分析仪间结果一致性的日常监测或作为室内质控的补充［12］，然而每日新鲜血比对方法存在一定的局限性，如每日随机选择1管新鲜血在每台仪器上进行单次检测，可能存在较多不可控因素导致的随机误差，如人为操作、样本放置时间影响等，因而该方案需结合其他血细胞分析项目的比对结果、室内质控及定期比对法共同判断当前仪器的稳定状态。郑翠玲等［2］报道的每日新鲜样本比对辅助室内质控的案例，将每管新鲜血在每台仪器上进行开机后、运行中及关机前进行3次测定，该方案每日仅选择1个参考区间内浓度进行检测，无法覆盖实验室常用检测区间。此外，新鲜血比对均需每日进行样本留取和检测，增加了人力物力成本。本结果提示EWMA可代替每日新鲜静脉血比对，作为室内质控的补充，对实验室内不同血细胞分析仪间结果一致性进行持续有效的监测。
本研究所建立的方案尚有不足之处。在引入比对仪器时，没有引入总检测量小于平均每日20测试的2台仪器，这可能导致仪器间比对的缺失。但在实验室管理中，若发现某台仪器长期处于应用效率较低的情况，应当适时改变工作流程，提高设备利用率，以缩短样本的实验室内周转时间，提高工作效率与管理效能。
总之，使用PBRTQC方案的EWMA法进行实验室内血细胞分析仪仪器间比对，无基质效应、无需增加质控品、试剂耗材、人力及时间成本，可连续监测设备间检测结果的一致性，更有利于实验室检验质量风险的控制，为实验室规范化的质量管理提供保障；利用患者数据进行实验室管理，增强临床实验室数据资源科学合理应用的意识，也为现代化智能化实验室的建设提供了新的视角与思路。
参考文献（略）
